联合用药不能想当然，这次PD-1抑制剂牵着OX40单抗一起掉坑里了丨医麦猛爆料
今天是2017年9月6日
农历七月十六
医麦客：联合用药的先后顺序大有讲究
2017年9月6日/医麦客 eMedClub/--近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法彻底颠覆了传统的抗癌思维，在肿瘤治疗领域显现出了令人振奋的疗效，迅速成为生物医药界的当红炸子鸡。然而，研究表明PD-1/PD-L1抑制剂同样无法逃出耐药的怪圈，基于此，研究人员一直在尝试各种联合疗法，以期能够增强免疫治疗的疗效，治疗更多类型的癌症患者。
联合疗法疗效评估(图片来源 Nature)
但联合用药也不能想当然，这不，PD-1抑制剂牵着OX-40单抗一起掉坑里了。由Earle A. Chiles研究所和Georgia癌症中心独立发表的两项研究表明：OX40抗体和PD-1抑制剂联用降低了OX40抗体的作用，并导致了小鼠的肿瘤治疗效果不佳。
更有趣的是，这两项研究的结果同日在《Clinical Cancer Research》和《Cancer Immunology Research》上发表，论文题目分别为“Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40”和“Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-Cell Apoptosis”
Samir N. Khleif（图片来源 gru.edu）
对此，Georgia癌症中心的Samir Khleif博士指出，目前，PD-1和CTLA-4等免疫检查点抑制剂已经作为单药疗法应用到了临床上，与此同时还有将近一千个临床试验正在测试PD-1抑制剂与其他疗法的联合用药效果。显而易见，这次两项研究的作者也是为了探讨OX40抗体联合PD-1抑制剂的治疗效果是否优于单独用药。
Clinical Cancer Research
CTLA-4/TIM-3(图片来源 Clin Cancer Res)
Earle A.Chiles研究所发表的研究结果：对于PD-1抑制剂耐药的荷瘤小鼠，OX40抗体和PD-1抑制剂联合用药抑制了OX40抗体的治疗效果，同时产生了使小鼠昏睡的细胞因子风暴样事件，导致其脾脏肿大，T细胞上的免疫检查点蛋白CTLA-4和TIM-3水平升高。
另外，研究人员还发现，同时使用PD-1抑制剂和OX40抗体治疗可抑制OX40抗体的T细胞特异性阳性作用并抑制其治疗功效，还会诱导抗原特异性T细胞死亡或凋亡。
Bernard A. Fox(图片来源 onclive)
Earle A.Chiles研究所的BernardFox 博士作为论文的第一作者，他解释到：“联合免疫治疗存在很大的复杂性，因为其可能会有多种机制共同作用。”
OX40+PD-1(delay)(图片来源Clin Cancer Res)
Fox团队的研究还表明，OX40+PD-1(delay)：在两种肿瘤模型中，先用OX40抗体，然后使用PD-1抑制剂的顺序治疗显著改善了联合用药的疗效，导致肿瘤进展延迟。包括30%的小鼠的肿瘤完全消退(MMTV-PyMT，乳腺癌转移小鼠模型)。值得注意的是，这是在人类乳腺癌模型中前所未有的。
综上，该项研究结果突出了联合免疫疗法优化治疗效果的时机的重要性，并提出了在免疫疗法联合用药的临床试验中需要进行先后顺序的测试。
Cancer Immunology Research
多种治疗方式(图片来源 Cancer Immunology Res)
PD-1 抑制剂+ OX40抗体/vaccine：Georgia癌症中心的研究人员通过对这种组合的不同处理顺序的抗肿瘤效果进行了测试。
结果表明，在荷瘤小鼠中，同时使用PD-1 抑制剂和OX40抗体联合治疗抵消了OX40抗体的抗肿瘤作用，减少了抗原特异性CD8+ T细胞浸润到肿瘤中的数量，进而导致了抗肿瘤反应减弱，存活时间减少。
虽然在接受免疫疗法联合用药的小鼠的脾脏中观察到了IFNγ-producing E7-specifc CD8+ T细胞的增加，但这些细胞在外围和肿瘤中都经历了凋亡。
联合治疗对效应T细胞肿瘤浸润以及免疫抑制Tregs的影响(图片来源 Cancer Immunology Res）
对此，Khleif博士表示，大多数情况下，化疗药的联合用药通常都会起到协同的作用，从而使得肿瘤治疗效果更好。但是免疫疗法的联合用药并不是简单的1+1>2，它可能会与预期的结果相差甚远，亦或是完全相反。
正如此项研究，OX40抗体和D-1抑制剂联合用药的治疗结果并不优于持续使用OX40抗体。这项发现是相当重要的，因为目前的临床试验正在测试这种组合用药。与此同时也表明了免疫治疗组合用药的临床前实验是不可或缺的，我们需要更多的研究以支持后续的临床试验。
结合这两项研究以及近两年的各种临床试验的结果更新，可以看出，其实PD-1抑制剂的作用机制远比免疫刹车要复杂，并且基于PD-1抑制剂的药物联用也没有预想的那么简单明了。检查点抑制剂疗法的临床成功已经超出了我们对这些药物作用机制的理解，而研究需要更深入地了解这些药物背后的基础科学，联合用药也要考虑到包括用药顺序在内的方方面面的问题。
参考出处：
DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-2677
DOI:10.1158/2326-6066.CIR-17-0292
http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/when-two-immunotherapy-rights-make-a-wrong/81254862
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-08/aafc-ctw082317.php
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